早在1935年，蒋介石视察西南时，一方面力促四川地方实力派服从中央，另一方面对四川的地理环境进行认真考察。他构想，日本在华北发动进攻后，四川应作“根据地”。1937年10月29日，淞沪会战失利、南京喋血之际，蒋中正在国防最高会议发表《国府迁渝与抗战前途》讲话，明确强调，迁都重庆，国民政府《移驻重庆宣言》称：兹为适应战况，统筹全局，长期抗战起见，本日移驻重庆。此后，将以最大之规模，从事更持久之战斗。以中华人民之众、土地之广，人人抱必死之决心，以期热血与土地凝结为一，任何暴力不能使之分离……
“到重庆去！”国都南京失陷后，这句话传遍了大江南北。1300多家内地企业和40多所大学先后迁入，一时间党魁派首、文化名流、金融商贾、社会贤达云集，这座30多万人口的普通城市迅速膨胀到100多万人口。
1938年12月9日，蒋介石率军事委员会从桂林飞抵重庆。自此，中国战时政略和战略指挥中枢全部移驻重庆。在一份就国民政府迁都重庆致军内各级长官的密电中，蒋介石以最高军事当局身份下达指令：“宜抱破釜沉舟之决心，益坚最后胜利之自信，寸地尺土，誓以血肉相撑持，积日累时，必陷穷寇于覆灭！”
日军一度对重庆狂轰滥炸，以图消灭蒋介石。其中一次，集中轰炸了长江南岸黄山蒋介石的官邸“云岫楼”，几乎一举消灭正在召开重要军事会议的蒋介石和各战区长官、参谋长。重庆由此成为蒋在世界抗战史上出现的舞台，战中罗斯福、丘吉尔都曾对重庆军民抗战给予高度评价。
1946年，蒋介石和毛泽东在时隔十多年后重新会面，重庆谈判以和平方式结束，却也基本上宣告了国共的第二次合作的结束。1946年4月30日，国民政府颁布“还都令”，定于5月5日还都南京，其辞曰：重庆襟带双江，控驭南北，占战略之形势，故能安度艰危，获致胜利，其对国家贡献之伟大，自将永光史册，弈叶不磨灭。
告别重庆，回到南京的蒋介石，达到了他人生辉煌的顶点，但之后将一路直下。
台北
1949年蒋介石率部前往台湾，次年蒋介石宣布复行“中华民国总统”职权，随后连续在1954年、1960年、1966年、1972年连任“总统”。此时，蒋介石仍宣称对中国全部领土拥有主权。当时正值冷战时期，大部分西方国家均承认“国民政府”的合法性与正当性，由“中华民国”代表联合国及其他组织内的中国席次。
国外传媒评价，在蒋介石的主导下，国民党政权从1953年起，以四年为一期，连续推动五期经济计划，奠定台湾经济发展的基础。蒋介石并于1968年开始，在台湾实施九年国民义务教育，大幅提高国民教育水平；1969年12月则开始举行“国大代表”、“立法委员”、“监察委员”的增补选，以后每三年改选。蒋经国“主政”后，更逐期扩大被选举名额。
在台湾，蒋仍自奉独尊。1965年，“中华民国”编发国民身份分证，编号第一号的身分证拥有者就是蒋中正，字号为Y10000001。由于自奉俭约加上美方的支持，蒋介石不但身体状况颇佳，并且牢牢抓稳台湾的各项命脉，成为台湾土地上真正的强人，尤其蒋经国的能力卓越，更让蒋介石无须太过操心。不过在冷战情势的影响下，美方无意在中国另辟战场，因此蒋介石“反攻大陆”的口号，几十年来不过是幻梦一场。
1975年4月5日晚11点50分，蒋介石去世。直到4月6日凌晨，蒋介石的遗体才被运上灵车，送往台北荣民总医院。据台湾媒体报道，是日台北市天空突然雷声激震，大雨倾盆。在这个季节，极少有这样的雷雨，蒋经国在日记中记述云“风云异色，天地同哀。”
延安
延安之于蒋介石，意义深远。1948年，胡宗南率部攻克延安，蒋介石兴奋异常，连发两电夸奖胡宗南，国民党控制的报纸也连篇累牍的报道这一胜利。蒋介石也于1948年3月20日前往延安巡视。但事实证明，这只是一场空欢喜，蒋介石在延安没有预测到自己只是这片土地上的过客。这也是他一生中唯一的一次延安之旅。