宗，改元正德。武宗精通佛学，会梵文，还能礼贤下士，但贪图享乐。刘瑾、马永成、谷大用、魏彬、张永、丘聚、高凤、罗祥等八位过去的东宫宦官相互勾结，是为“八虎”。刘瑾的专权也引发了朝中大臣一其它“七虎”的不满。最终刘瑾被凌迟处死。
正德十二年十月，蒙古鞑靼小王子率五万人大规模侵入边境，正德帝御驾亲征击败小王子，史称“应州大捷”此役后果是，鞑靼人“是后岁犯边，然不敢深入。”
武宗的荒游逸乐导致正德年间土地兼并激烈，阶级矛盾和统治集团内部矛盾加深，因此变乱频生，先后发生宁夏安化王朱寘鐇谋反、直隶刘六、刘七起义、江西宁王朱宸濠谋反等重大事件。正德十五年，武宗于南直隶清江浦（江苏淮安）泛舟取乐时落水染病。正德十六年（1521年）三月武宗去世。
嘉靖时期
武宗无子嗣无兄弟。死后由孝宗弟兴献王长子朱厚熜即位，是为明世宗。世宗一即位，罢黜各地镇守太监，整顿税收，节俭财政，似乎要有所作为。但是大礼议事件严重损害了朝政：世宗要求称生父为皇考，称孝宗为皇伯考。但内阁首辅杨延和、礼部尚书毛澄等坚持以为不可，但是也有一些大臣纷纷迎合帝意。最后世宗尊其生父恭睿渊仁宽穆纯圣献皇帝，庙号睿宗。这样睿宗神主就升祔太庙，而跻于武宗之上（嘉靖帝隆庆元年，罢睿宗明堂配享）。大礼仪引起轩然大波，朝臣中反对者均受打击，或被罢官，或被入狱。受杖者一百八十余人，杖死者十七人。自嘉靖二十一年（1542年）“壬寅宫变”后世宗即不视朝。此后宠臣严嵩专政20余年。
嘉靖一朝，北面鞑靼部趁明朝衰弱而占据河套。嘉靖1550年，鞑靼首领俺答汗进犯，在北京城郊大肆抢掠之后西去，明军在追击中大败，此为庚戌之变。穆宗时，明朝与蒙古通好，俺答被封为顺义王，在南部海疆，倭寇横行，人民生活生产受到严重破坏。但是后为戚继光、胡宗宪、俞大猷剿灭。
隆庆新政
世宗去世后，皇子朱载垕即位，是为明穆宗，改元隆庆。穆宗在位六年，任用能臣如高拱、徐阶、张居正等。
隆庆朝名臣名将荟萃，陆上与蒙古达成和议，史称俺答封贡；海上开放民间贸易，史称隆庆开关；因为这两项伟大措施，明朝又重现中兴气象，史称隆庆新政，为万历中兴奠定了基础。
张居正改革
隆庆六年，明穆宗突然中风驾崩，子朱翊钧继位，改元万历，是为神宗。由于年幼，由太后摄政。重臣高拱由于与太后信任的宦官冯保对抗而被罢官，张居正得到冯保的支持。
张居正辅政十年，推行改革，在内政方面，提出“尊主权，课吏职，行赏罚，一号令”，推行考成法，裁撤政府机构中的冗官冗员，整顿邮传和铨政。经济上，清丈全国土地，抑制豪强地主，改革赋役制度，推行一条鞭法，减轻农民负担。洪武年间，全国耕种田地有八百五十万零七千六百卅二顷。到了1502年降低到四百二十二万八千零五十八顷。而万历九年经过张居正的治理后达到七百零一万三千九百七十六顷。军事上，加强武备整顿，平定西南骚乱，重用抗倭名将戚继光总理蓟、昌、保三镇练兵，使边境安然。张居正还启用潘季驯治理黄河，变水患为水利。同时严惩贪官污吏，裁汰冗员。张居正改革后，万历初年呈现出太平盛世的景象，史称万历中兴。
万历中兴
张居正死后初期，万历帝尚能保持对朝政的兴趣，但不久就开始怠政。万历14年后，神宗就开始连续不上朝。万历十七年元旦后，神宗以日食为由免去元旦朝贺，此后每年元旦神宗再也不视朝。由于神宗不理朝政，缺官现象非常严重。神宗委顿于上，百官党争于下，政府完全陷入空转之中。官僚队伍中党派林立，互相倾轧，如东林党、宣党、昆党、齐党、浙党等名目众多，但其所议议题却不是如何改良朝政，只是人事布局而已。然后正是由于这些原因，民间工商业以及文化得到极大的发展，万历年间是明代经济最发达的时期，所谓资本主义萌芽，正是兴盛于此。
万历朝包括援助李氏朝鲜抵抗日本侵略的壬辰倭乱、平定宁夏哱拜之乱、平定贵州杨应龙之乱的万历三大征都取得了胜利。
万历四十六年（1618年），后金汗努尔哈赤以“七大恨”告天，誓师叛明[11]。次年在萨尔浒之战中大败明军，明对后金从此转为战略防御。万历48年，神宗病逝。
天启时期
泰昌元年(1620)，光宗驾崩。长子朱由校继位，是为明熹宗，改元天启。熹宗文化水平不高，又喜欢木匠工作。阉党魏忠贤趁势而起，结党乱政，明朝社会更加黑暗。
所谓的“魏忠贤乱政”，是明朝文官集团中占有优势数量的“东林党”和“浙党”、“齐党”、“鲁党”为了各自的利益所引发的。皇帝企图通过内廷与朝中少数派的官员联合起来，从东林党把持的内阁中争夺权力的斗争。这种斗争随着天启皇帝病逝而最后告终。天启皇帝死后，崇祯皇帝又开始起用“东林党”官员，1