627年十月魏忠贤被皇帝调到凤阳看守皇陵，魏忠贤上吊自杀。
崇祯时期
天启七年，熹宗死去。继任熹宗的是其弟信王朱由检，是为思宗（明安宗初谥为思宗，后改为毅宗，明绍宗谥为威宗），年号崇祯。他即位后，锐意改革朝政。他首先下令停建生祠，又逼客氏移居宫外。时机成熟后，崇祯帝下令魏忠贤去凤阳守陵。魏忠贤在前去过程中得知被崇祯帝已派锦衣卫来逮捕他，便与党羽李朝钦一起自缢。崇祯帝将其首级悬于河间老家。同时将客氏押到浣衣局处死。阉党其它分子也被贬黜或处死。阉党专权虽然结束，但其后朝中又党争不断，崇祯帝对朝政又开始失望。为中兴国政，他开始加强集权，力图控制百官，任用宦官来贯彻自己的革新意志。
1629年（崇祯二年）10月，后金汗皇太极由蒙古人做向导亲率大军，通过喜峰口，从龙井关突破长城，攻陷遵化、滦州、永平、迁安四座要塞，直逼帝都。由于人事变动，朝廷一度失去了对辽西边防军的控制，而卫戍帝都之三大营为后金武力威慑，北京城外园亭庄舍被入侵者蹂躏殆尽。同年12月，崇祯帝诏令天下兵马进京勤王。
1630年（崇祯三年），帝以“咐托不效，专恃欺隐，以市米则资盗，以谋疑则斩帅”等罪名将负责辽东军务的袁崇焕处死。同年，后金大军直抵北京城外，明廷大震，重庆女总兵秦良玉挺身而出，率领“白杆兵”主动向八旗军发起进攻。在北京永定门外，皇太极派出多尔衮部迎战秦良玉部。这一仗，秦良玉率白杆兵在孙承宗等老将的配合下战胜铁蹄骑兵。之后，秦良玉又趁风雪之夜成功偷袭后金大汗皇太极的大营。迫使皇太极不得不连弃滦州、永平、迁安、遵化四城，无功而返，退出关外。
1640年，明清松锦之战爆发，1642年洪承畴在松山被俘，祖大寿在锦州投降。松锦之战标志着明朝在辽东防御体系的完全崩溃，在关外只剩下宁远一座孤城。
1641年，李自成攻陷洛阳，杀福王朱常洵。1643年十月年李自成攻破潼关，十一月占领西安。张献忠领导的农民军先是攻克了湖广地区，后又攻克四川，建立大西政权。1644年李自成在西安建立大顺政权，年号永昌。1644年（崇祯十七年）三月，农民军攻陷大同、宣府、居庸关。十八日，农民军攻克北京外城。次日凌晨，崇祯帝在北京煤山自缢，明朝灭亡。
南明时期（1644－1662）
弘光时期
1644年四月廿一日，李自成亲率部队与吴三桂在山海关外的一片石大战，但由于清军参战，李自成大败，接着放弃北京向西安撤退。五月初二，清摄政王多尔衮进京。八日，清顺治帝进北京，北京开始成为清朝都城。而在南京明朝设有形式上的基本的政府机关。1644年五月初三日，崇祯皇帝的堂兄弟福王朱由崧被推为监国。十二天后，朱由崧即皇帝位，是为安宗，以次年为弘光元年。弘光政府内斗不断，内部由阉党余孽专权，实行“联虏平寇”的错误国策，弘光帝也不理政事沉湎在酒色。此时农民军接连内讧，与清军交战时也连连失败，弘光元年正月，清军攻破潼关，李自成向湖北撤退。弘光元年三月，多尔衮将军事重心东移，命多铎移师南下，进攻南明。清军很快就到了史可法镇守的扬州城，史可法死守七日七夜，城破，史可法被杀，清军随后在扬州进行整整十日的大屠杀，史称扬州十日，死难者达80万。之后，清军渡江，攻破南京。弘光帝被俘，押解到北京，次年被杀于北京宣武门外的柴市。清军占南京后，又接连攻克苏州、杭州、松江、常州等江南大部。弘光元年六月，清军再下剃发令，命令十天之内，清占区汉人一律模仿满族装饰剃发易服，“留头不留发，留发不留头”，引发了汉族群众的强烈反抗。江南百姓纷纷起义抗清，其中以嘉定和江阴人民的抗清尤为顽强激烈，先后发生了“嘉定三屠”和“江阴八十一日”等抗清事件，但都被清军血腥镇压。清朝统治者野蛮贯彻执行剃发易服，期间死难者人数总数逾越百万。
隆武、绍武时期
弘光政权覆灭后，鲁王朱以海监国于绍兴，唐王朱聿键称帝于福州，是为绍宗，年号隆武。隆武帝是南明时期最有作为的一位皇帝，励精图治，关心百姓疾苦，一洗前人弊端，基本国策改以“御虏”为主，但被拥立其继位的郑氏集团架空，处处受制于郑芝龙。1646年（隆武二年）二月，清军开始征伐福建与浙江。六月，鲁王兵败，在张煌言保护下逃亡海上。八月，隆武帝与清朝追兵搏斗时被乱箭射杀于汀州城衙的大堂上（一说被俘杀）。十一月初五，隆武帝之弟朱聿鐭称帝于广州，是为文宗，改元绍武，仅41天即被清军俘虏绝食而死。十一月十五，郑芝龙不顾郑成功苦谏，北上福州降清。
永历时期
隆武帝被害后，桂王朱由榔于当年十月初十监国于肇庆，11月18日称帝，是为昭宗，以次年为永历元年。永历政权与已经被击溃的张献忠李自成残部联合抗清，一度收复湖南全境；郑成功坚持在东南沿海地区进行抗清活动，一度攻克过漳