首先爆发的就是滇川黔交界水西地区，这里是彝族土司势力比较集中的地区，政治局势错综复杂，诸土司“往往出为边害”。
贵州的水西与四川的永宁乌撒乌蒙东川和云南的沾益等毗邻，这一带的土司均为彝族且有血缘或姻亲关系
天启元年九月，这个地区就曾发生过土司叛乱，四川永宁宣抚使奢崇明，乘明朝募兵援辽之机反于重庆。占领重庆后，随即进陷遵义，围攻成都，造成全川震动，史称奢安之乱。
参与“奢安之乱”的众多彝族土司上层之间，都有密切的姻亲关系，他们正是利用这种联系，同气连枝，报着一损俱损，一荣俱荣的思想，相互声援，不为边界所限，在具有共同阶级利益的基础上联合起来反叛，此消彼长。
虽然奢安之乱最后被平定了，但是水西地区的彝族势力仍然非常大。当年很多彝族部落和其他少数民族的部落，在奢安之乱中损失很大，如今南明势弱，江南各地军阀流贼割据，所以安西地区的彝族头人纷纷联合在一起，与这个地区的其他少数民族部落再次发动叛乱。
水西地区的彝族土司发动叛乱以后，元谋土司吾必奎率兵发动叛乱，先后攻下大姚定远姚安，全滇震动。
紧接着云南地区的石屏土司龙在田嶍峨土司王扬祖蒙自土司沙定洲宁州土司禄永命景东土司刁勋等部相继发动叛乱。
这几处土司叛乱，就像点燃了导火索一样，西南滇黔蜀楚等偏远山区的众多土司全都率领部下发动了叛乱，各地土司的少数民族叛军，人数达到了数十万之多。
西南的局势之所以迅速糜烂，原因不外有两个，一个是南明势弱，其实从明朝后期，朝廷已经就非常虚弱了。政府要粮没粮，要兵没兵，西南诸省的地方政府，除了贪官不缺，别的什么都缺。
西南各省的地方政府，平定各地土司叛乱都要依靠土司，土司蛮兵不仅战斗力强，还不占财政编制。而且明末朝廷也经常征用西南的土司蛮兵四处作战。
因为明朝朝廷和地方政府没钱，于是就与土司达成了一种默契，土司帮朝廷平叛，打赢之后土司可以尽情地搜刮战利品。说白了就是攻破叛乱的村寨，抢钱，抢粮，抢女人。
所以西南各地的明军卫所基本都是摆设，而土司蛮兵的战斗力却极为强悍。远东入主中原之前，朝廷的余威犹在，所以各地的土司还不敢怎么样，如今长江以南呈军阀流贼割据的态势，所以各地土司的野心，全都膨胀了起来。
以前抢少数民族的村寨能抢到什么啊，下山抢汉人不是更好，谁不知道汉人有钱，汉女水灵漂亮，汉人的丝绸瓷器等东西更是精美绝伦。
至于另外一个原因，就是为缓解日久相沿的土司割据的积弊，自明代中叶，朝廷一直在西南推行改土归流的政策。
所谓改土归流，是指改土司制为流官制，土司是原民族的首领，流官由中央政府委派。即在条件成熟的地方，取消土司世袭制度，设立府厅州县，派遣有一定任期的流官进行管理。
土司制度在西南已经延续了数百年，土司在当地那就是一个世袭的土皇帝，哪是朝廷的流官可以相比。所以西南滇黔蜀楚等偏远山区很多土司都被，部分上层土司不甘心失败，时刻图谋复辟。
很多西南土司领主，看到滇黔两地相继叛乱，也都趁江南局面混乱之际，率领他们治下的彝苗瑶壮等少数民族，纷纷杀出了大山。