十四个军的兵力，依托要塞工事，凭借长江天险，抗击日军六个师团和一个旅团的进攻，挫败日军进攻锐势，然后发起反击，收复失守阵地，追歼撤退的日军，共毙伤日军一万多名。中国空军和美国空军第十四航空队从5月19日起对汉口、荆门、沙市和宜昌等地的日军机场及前线阵地发起猛烈攻击，共出动驱逐机三百二十六架次、轰炸机八十架次，击落日军飞机四十一架，炸毁日机六架，破坏日军机场五处，炸毁日军阵地及军事设施六处，炸沉炸伤日军舰船二十三艘，毙伤及毁坏大量人马车辆。在这次会战中，敌我空中优势易手的征兆，已经开始出现。
鄂西会战初期，日军从湖北荆江各个渡口大举南犯时，中国守军被击溃，散兵游勇纷纷向西退去。大批难民也向西走，聚集在洞庭湖西北角三面环水的厂窖地区，想渡河出奔常德等地避难。
5月8日，畑俊六命令日军出动三千人，配备六十多艘汽艇和几架飞机，合围厂窖地区的中国军队和难民。从9日上午到12日，日军以厂窖大垸为中心，对方圆百里进行了三天三夜的大屠杀。丧尽人性的日军将中国人用机枪射死，用刺刀捅死，推到水中淹死，或三五十人绑成一串用汽艇拖死。畑俊六这次屠杀无辜民众两万五千人，汪之斌的第七十三军等部散兵被杀达五千多人。此外，日军的烧杀致使三千人伤残，两千多名妇女遭强奸，三千间房屋被烧毁，两千五百艘民船被焚烧。
横山勇指挥的江北和江南两次作战，都是以中国第六战区为对手，部分地达到了作战预定目的，自然令横山勇更加骄横。日军之所以在几个月后仍然针对第六战区发动常德会战，与横山勇狂傲的心态不无关联。但是，横山勇在常德远不如前两次那么得心应手，因为他遇到了余程万。
湖南西北部的常德，是四川和贵州的咽喉。横山勇企图在这里击溃中国第六战区主力。而畑俊六之所以同意他的作战方案，有他更大的战略考虑。他想牵制蒋介石的军力，不向云南和缅甸调动。他还指望着日军攻克常德这个“陪都屏障”，将会动摇蒋介石继续抗战的决心。于是，畑俊六命令驻武汉的第十一军和驻上海的第十三军一部，总共十万人，向常德方向展开进攻。
日军进攻的时间选在秋收粮满仓的时节，他们如果夺取了洞庭湖滨这个中国著名的粮棉产区，可以大大增加部队的后方军粮补给。
横山勇是这次会战日军的总指挥，岩永旺则是日军攻打常德的指挥官。常德人会永远记住这两个人的名字，因为他们曾经企图将常德人热爱的家乡，从地图上彻底抹去。
横山勇在一开始就用上了狡计，误导国民政府军事委员会的判断。蒋介石以为日军进攻的目标不是常德，而是更靠近四川的地方，为了确保重庆的安全，他把一些精锐兵团调往远离常德的西北方向。在常德，只有薛岳第九战区的王耀武军第五十七师。
孤军守城的师长是广东番禺人余程万，他深知这次会战将很残酷，战前积极地疏散市民。军队派人筹集船只，免费渡百姓过江，还义务给市民担运行李。第五十七师纪律严明，余程万规定：帮助百姓疏散不准收取任何报酬。上等兵刘为才给群众送行李出城后，收了两块光洋，便被就地枪决。
百姓疏散出城了，余程万开始布置防御。他知道，兵力单薄，必须依靠坚固的工事。他下令，在三个城门用沙包垒成轻重机枪阵地，城楼加固成碉堡。房屋下面也修了暗堡，阵地上布设了铁丝网。在城东郊区湖港交错的复杂地形中，桥头和堤坝等处都有地堡和暗堡。常德，被远近呼应的强大防御工事团团包裹着。
11月2日，会战从常德外围揭开帷幕。日军各兵团在落日的余晖里，同时开始发起攻击。赤鹿理师团和澄田师团从弥陀寺地区进攻松滋和枝城，山本三男的第三师团从闸口和张家嘴进攻王家厂，岩永旺的第一一六师团从石首东北地区进攻红庙，佐久间为人的第六十八师团从华容东北进攻安乡和南县。11日，佐久间师团占领安乡，宫胁支队按照土匪彭叫驴子在每个路口留下的标记向前推进。日军向暖水街、乾溪滩和马踏溪等地进攻，遭到王敬久集团军顽强抵抗，始终未能突破防线。
孙连仲根据重庆方面的指令，要求部队向日军发起反攻。不料日军先发制人，向方靖第六十六军左翼和王甲本第七十九军正面发起猛攻。第一八五师阵地被日军摧毁，驻守马踏溪的第九十八师也抵挡不住日军的攻势，溃退四散。第二天，各部相继败溃，防守暖水街的王甲本军暂编第六师，遭到日军围歼，伤亡惨重。王敬久集团军残部撤退到渔洋关方向。
在石门，汪之斌的第七十三军遭到日军包围。日军发动猛攻后，守军很快陷入混乱，军部与各师之间联系中断。日军从易家湾渡过澧水，完成合围。几小时后，日军攻入城北汪之斌的指挥所，军部大乱。
危急时刻，彭士量的暂编第五师与日军混战，掩护汪之斌率领两个师突围。日军几次冲上阵地与彭士量师官兵白刃肉搏，彭士量来到一线督战，两军短兵相接，杀声震天。
傍晚，日军加紧围攻，城厢被炸