着中途岛的战役的失败，其元气大伤。在这样的背景下，罗斯福积极推动四大国首脑会议的召开，以便协调盟国力量，尽快战胜法西斯，同时商议战后世界格局问题。由于苏、日之间存在中立条约的缘故，苏联尚未对日宣战，斯大林表示不便与蒋介石会谈。这样，四大国首脑会议便只好分别在开罗和德黑兰分两步举行。
１９４３年１１月２３至２６日，美、英、中三国首脑在埃及的开罗举行会议，史称“开罗会议”。开罗会议主要有两个议题：一是关于三国如何协调对日作战的共同军事问题；二是关于战后如何处置日本等政治问题。三国首脑和参谋长举行的正式会议主要谈论的是军事问题，即如何发动缅甸战役，夺回被日军占领的缅甸，重开缅滇公路运输线。因为自从缅甸失陷之后，对华援助物资只能靠“驼峰”航线。而每月仅万吨左右的空运能力，对广大的中国战区只是杯水车薪。罗斯福担心的是蒋介石能否抗战到底，希望加速援助中国，拖住日本。因此极力动员中国陆军和英国海军能从南北夹击在缅甸的日军。蒋介石盼望得到更多的美援，也很重识缅滇公路运输线。这对于国民党军队来说，是开通一条生命线。但他担心中国陆军自缅北南下，会造成孤军深入，难以防卫，因此强调海、陆空须齐头并进，协调作战，而丘吉尔则担心在缅南军事行动中英军过分投入，会影响他自己的巴尔干计划。经罗斯福从中斡旋，亲自担保数月内将在缅甸实施大规模两栖作战。这样三方达成了一个协议。《开罗宣言》宣布：“三国军事方面人员，关于今后对日作战计划，已获得一致意见。”但此计划在当时只是起到鼓舞士气和威慑敌人的作用。
在军事问题达成一致后，进入会谈政治问题。蒋介石两次与罗斯福长谈。因为美英之间事先已进行过商议。在开罗会议上，中美两国首脑商谈的问题概括为八个方面，这八个方面包括：一是关于战后中国的国际地位。罗斯福表达了希望战后的中国作为“四大国”之一参与国际组织活动，蒋介石对此欣然接受。二是关于战后的日本政体。三是关于日本的赔偿问题。蒋介石建议日本战败后，可以用部分实物作为战争赔偿之一部分，罗斯福对此表示同意。四是关于领土问题。双方同意将日本用武力从中国夺去的东北地区、台湾和澎湖列岛在战后归还中国。五是关于中美军事合作。罗斯福建议，为维护太平洋地区的稳定与和平，美国宜在该地区保持一定军事力量，美中两国在区域安全上应保持合作。六是朝鲜问题。七是关于中国国民党与中国共产党的关系，罗斯福的政策是扶蒋容共抗日，抗日是目的，而蒋介石内心虽对共产党始终怀有戒心，但当着罗斯福之面只能表示同意邀请中国共产党参加国民政府。八是关于对苏联的看法，罗斯福担心苏联假如支持中国共产党，可能使中国国共两党冲突加剧，这在战时和战后都是对美国极其不利的事情。而蒋介石除了担心苏联支持中国共产党外，还担心苏联对中国东北的领土要求和对朝鲜共产党的支持。
根据三国首脑会谈达成的一致意见，最后由美国总统特别助理霍普金斯起草了《开罗宣言》，宣言草案中除公布与会各方在对日作战计划上的“一致意见”外，还就战后如何处置日本侵占领土的归还问题和朝鲜地位问题表述了意见。
评析：
罗斯福把蒋介石抬上“大国领袖”的地位，是一个外交礼仪形式，其“大国领袖”的实质或者是真实的内涵，是对中国抗战在世界反法西斯战争中的地位的肯定。蒋介石在开罗会议上，也不是无所作为，他就对日作战的军事和政治方面的一系列重大问题，发表了自己的意见问题，并同美英达成一致意见；尤其是得到罗斯福关于对战后收复台湾的主权的要求和中国战后“四大国”之一的地位的承诺，关于成立中国战区及其中国在这一战区中的主导作用的进一步肯定，关于对华援助，支持中国抗战问题，都取得了比较好的结果，争取与维护了国家和民族的尊严和利益。另外，蒋介石在会上还夹杂着国民党一党的私利，尤其是没有公正地反映中国共产党在抗日战争中的重要作用，使美、英首脑没有能客观地了解中共的作用，这是蒋介石自私自利的表现。