敲文砖"的八股文，却不大感到兴趣。二十二岁那年，在县里学官的迫促下，他勉强去应了一次考试，中了个秀才以后，就绝意场屋，不再赴考，一直依游幕和鬻艺为生。到了五十三岁那年，他一度被举为江苏安东（今涟水县）县令，因不惯于逢迎长官、鞭挞百姓，到任只一个月，便毅然辞去。从此他就厌弃官场生涯，专心致志地从事文学艺术上的深造。
二十九岁那年，他离开家乡，到人文荟萃的杭州、苏州、上海等地去寻师访友，刻苦学艺。起初他从俞曲园学辞章和文字训诂之学，为时约两年，为他后来的深造打下了扎实的基础。在苏州，他结识了当时知名的书法家杨藐翁，向他请教书法和辞章。藐翁工八分书，尤善写擘窠大写；于汉碑能遗貌取神，著笔欲飞，而古茂之气溢于纸墨。博学多闻，对经学有精湛研究，所作诗文也简练凝重，为人尤耿介鲠直，不谐流俗。吴昌硕敬佩他的为人和治学，曾诚意备函要求列于门下。藐翁复信婉谢，表示愿以换帖弟兄相称。书中有"师生尊而不亲，弟兄则尤亲矣。一言为定，自首如新"等语，措辞极为恳挚。尽管吴昌硕国画精品藐翁这样坚决地谦辞，吴昌硕仍然以师尊之礼相待，在所作诗篇中有"藐翁吾先师"之名，并自称"寓庸斋内老门生"，足见其尊师重道的热忱。
正由于他待人以诚，求知若渴，各地艺术界知名人士都很乐意与他交往，其中尤以任伯年、张子祥、胡公寿、蒲作英、陆廉夫、施旭臣、诸贞壮、沈石友等人与他交谊尤笃，相互切磋，几无虚目。同时他又从知名收藏家郑盦、吴平斋、吴愙斋等人处看到不少历代彝器文物和名人书画真迹，临摹欣赏，摘录考据，经年累月，孜孜不倦，既扩大了视野，又开拓了胸襟，学术修养有了提高，艺事也随之大进。
吴昌硕早年学习刻印，初师浙派，后又融合浙皖两派之长，参以邓（顽伯）、吴（让之）、赵（撝叔）诸家，而归其本于秦汉，发扬秦汉人"胆敢独造"的精神，深得纯朴浑厚之趣；既能融会前人法度，又善于变化，绝不为清规戒律所囿。正如他自己所说："铤险医全局，涂岐戒猛驱"。
他于书法最重临摹《石鼓》文字，毕生精力尽瘁于此。他写《石鼓》常参以草书笔法，不硁硁于形似，而凝炼遒劲，气度恢宏，每能自出新意，而人寻味。所作隶、行、独草，也多以篆籀笔法出之，别具一种古茂流利的风格。偶作正楷，挺拔严毅，自始至终一笔不苟，尤见功力。三十多岁时，他始以作篆籀的笔法绘画，苦无师承，后经友人高邕之介绍，求教于任伯年。伯年要他作一幅画看看。他说："我还没有学过，怎么能画呢？"伯年道："你爱怎么画就怎么画，随便画上几笔就吴昌硕国画精品是了。"于是他随意画了几笔，伯年看他落笔用墨浑厚挺拔，不同凡响，不禁拍案叫绝，说道："你将来在绘画上一定会成名。"吴听了很诧异，还以为跟他开玩笑。伯年却严肃地说："即使现在看起来，你的笔墨已经胜过我了。"此后两人成了至交，始终保持着师友之间的友谊。
在师友们的热心指引和鼓励下，吴昌硕对作画有了信心，根据他平日细心观察、体验积累起来的生活经验，再加上广泛欣赏与刻苦学习，他所作的画不断地出现崭新的面貌。
吴昌硕对作画虽着重创新，但也不反对模仿，不过他认为取法要高。他对青藤、雪个、清湘、石田、白阳诸大家极为推崇，每见他们的手迹，必悉心临摹，吸收它的精华。他又能熔合晚清各家长处于一炉，然后遗貌取神，加以创造革新，以极度简练概括的笔墨来表现深邃的意境，抒发丰富的思想感情。他所作的画笔恣墨纵，不拘成法，外貌粗疏而内蕴浑厚，虚实相生，能纵能收，疏可走马，密不容针，这正是"大处着眼，小心收拾"的结果。
▲夫人架鹤，丧事从简
1917年，吴昌硕的继配施氏夫人在上海去世。吴昌硕委托他一位姓陈的朋友从简办理丧事。除几位同道挚友和施氏的亲朋好友前来吊唁，吃了一顿豆腐饭，就命儿子扶施氏灵柩返回故乡，葬于安吉县鄣吴村附近的凤麟山上。丧事过后，那位姓陈的朋友交给吴昌硕一份奠仪单。吴昌硕接过一看，不觉惊得：“我不是说过一律谢绝吗？怎么还有这些奠仪？”再一看，奠仪中有一元、二元，也有七、八元，十多元的。送礼的大都是亲戚、挚友，还有一些左邻右舍，却没有过去曾向他要过书画的达官权贵的名字。
世态炎凉，人情冷暖。这些，吴昌硕早在逃难江淮皖鄂，流落苏州街头，幕游扬州盐运署，受任一月安东（今江苏连水）县令中饱受了。为了感谢亲朋挚友的吊唁和馈送的奠仪，照当时的做法，应当去书店买来“谢唁帖”，填上名字，按奠仪单每人一张作为回谢。但是，吴昌硕却拿来宣纸，亲笔用工楷书写谢唁，然后一一送上门去。
▲一贯朴素，待人亲切
1912年是海派书画的重大转折时期。那一年，上海汇集了一大批前清高官，其中有帝师太傅、大学士、尚书、总督、巡抚、布政使，如陈宝琛、沈曾植、张謇、陈三立、朱祖谋、康有为、曾熙、李瑞清、张元济、郑孝胥等。