400年孙恩扩张势力，江东豪族[9]及五斗米道纷纷响应，江东八郡完全沦陷。401年孙恩偱海路直袭丹徒，京师震撼。刘牢之派刘裕至海盐击败孙恩，孙恩乘船而退，又被刘裕击败。402年3月孙恩为临海太守辛景所败，投海而亡。余众由其妹夫卢循领导。
402年司马元显为免桓玄乘乱偷袭，抢先西征，任刘牢之为先锋，司马尚之为后部。桓玄也率军东下，大破司马尚之，刘牢之认为司马元显无用而倒戈，引桓军入建康。桓玄控制朝廷，诛杀异己，先后杀司马元显与道子，夺取刘牢之兵权，诛戮部分北府将领，提拔北府将领刘裕。桓玄最初有意革新朝廷，但最後豪奢纵欲，政令无常，渐失人心。403年桓玄篡位称帝，建国桓楚。司马遵与毛璩等起兵拥晋后，刘裕同北府旧将何无忌、刘毅举兵，收复建康，桓玄挟晋安帝西撤江陵。而後桓玄又率军东下，被刘毅击败。最后桓玄逃往蜀地，途中被冯迁所杀。桓振、桓谦又挟晋安帝反抗，直到405年肃清桓氏势力，何无忌得以迎晋安帝复位，也掌控了朝廷。
刘裕篡晋
刘裕掌控朝廷，荆州刺史刘毅忌妒，意图举兵。412年刘裕抢先讨伐之，刘毅兵败自杀。谯蜀为东晋叛将谯纵所建。在405年时，益州刺史毛璩率军讨伐江陵桓振，蜀军不愿远征，便推谯纵为主叛晋。随後攻陷成都，杀死毛璩，谯纵也自号成都王。408年晋廷派刘敬宜率军讨伐但失败。413年刘裕派西陵太守朱龄石率军西伐，攻占成都。谯纵败退自杀，谯蜀亡。
卢循为孙恩继承人，桓玄为安抚之任为永嘉太守，但他仍不断袭扰沿海。404年卢循由海路攻占广州，隔年晋廷为安抚而命他为广州刺史。410年卢循趁刘裕北伐南燕之机，与其姐夫徐道覆分二路北伐，合溃刘毅於桑洛州（今江西九江市），乘势攻入京师建康，史称卢偱之乱。此时刘裕已赶回，卢循和徐道覆发生内讧，卢循久攻京师不破，撤守寻阳。10月徐道覆进攻江陵，为守将刘道规所败。12月卢循败於晋军，退守广州。411年刘裕派兵击杀徐道覆。卢循最後於交州被交州刺史杜慧度歼灭，投水自杀，至此乱事平定。
刘裕消灭若干异己後，为了名正言顺称帝，先後发动两次北伐。当时南燕慕容超屡屡入侵，409年刘裕率军伐南燕。於次年攻破南燕都城广固（今山东青州市），擒杀慕容超，南燕亡。而後因卢循叛乱，刘裕回师。後秦因为屡遭夏主赫连勃勃入侵，国势大衰，幼主姚泓初立。416年12月刘裕再度北伐，连克许昌、洛阳。隔年刘裕兵分两路围攻关中，最後攻破长安，後秦亡。但於该年冬天，留守京师的刘穆之突然去世，为免朝廷生变，刘裕不得不亲返。他命其幼子刘义真同王镇恶、沈田子等诸将防守长安，後来诸将内哄，夏主赫连勃勃率军攻击。417年冬刘裕命刘义真等将领率军东归，遭夏军追击，元气大伤，至此北伐结束。关中失守後，刘裕开始积极谋取帝位。同年刘裕杀晋安帝，立其弟德文，为晋恭帝。420年刘裕废晋恭帝自立，建国宋，史称南朝宋，是为宋武帝，东晋至此灭亡。439年北魏统一华北後，至此进入南北朝时期。
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疆域及行政区划
西晋承袭曹魏领土，统一後领有孙吴疆域。疆域北至山西、河北及辽东，与南匈奴、鲜卑及高句丽相邻；东至海；南至交州（今越南北部）；西至甘肃、云南，与河西鲜卑、羌及氐相邻。
西晋政区制度承袭东汉末期的制度，为州、郡、县三级制。於三国曹魏时期有司、豫、兖、青、徐、冀、幽、并、雍、凉、荆、扬十二州，灭蜀汉後分益州置梁州。265年西晋代曹魏後，分雍、凉、梁三州之地设秦州，後分益州地设宁州，後分幽州地设平州。280年灭孙吴後得荆、扬、交、广四州，并将荆、扬两州与原曹魏荆、扬两州合并，共十九州。秦州、宁州曾经废止，後来复置。291年分荆、扬州地设江州，307年分荆、江州地设湘州，至此共二十一州。州以下分郡、王国。晋武帝防止野心世族篡位，制定分封制，依人口多寡封国诸王，有大国、次国、小国三种类型（详见晋朝诸王列表）。但诸王仅得租税，王国如同郡县。诸王的军权，主要来自镇守之地。郡、王国以下为县。县大者置令，小者置长。至於公国、侯国，其地位同县。
淝水之战前後东晋疆域变迁图东晋政区袭承西晋，也是实行州、郡、县三级制。但是其州郡越分越多，辖区缩小。西晋末年，大量流民南渡。东晋朝廷为了安抚侨民及侨姓世族，以原籍州郡县名寄治别处，而无实地，此即侨州郡县。等到安定後实施土断，使其州郡领有实地，户籍和赋役与一般州郡县相同。
东晋政区随其疆域的变化而有增减。由于外族入侵与晋军北伐，北疆时常变动；四川先後出现成汉、谯蜀等国；东南疆域大致固定。晋元帝时期，石勒入侵，北疆只剩淮南江陵一带。成汉占据四川，於347年被桓温灭。桓温发动三次北伐，一度收复山东及河南地区，後败於前燕而止。前秦屡次入侵东晋领土，此时东晋仅剩扬、荆、江、广、交、豫、徐、