在位时又上演了一幕幕巫蛊闹剧，致使皇后太子丞相和无数大臣都成为巫蛊的牺牲品，史称“巫蛊之乱”，它成为汉武帝一生洗不清的污点。
公孙贺是当时汉朝丞相。为了替儿子赎罪，他答应为汉武帝捉拿阳陵大盗朱安世。朱安世被捉后，为了报复，向汉武帝写了一封揭发公孙贺的信，朱安世在信中写出了公孙贺的种种罪行，甚至说公孙贺密谋要取代皇上;在皇上经常出入的甘泉宫路下埋下木偶，巫蛊皇上。很快，这封信便转到武帝刘彻手中。
本性猜忌多疑的刘彻看了这封信，雷霆震怒之下下令火速查究，查究的大事自然由江充负责。江充派手下罗织罪名，趁机把公孙贺的人马一网打尽。公孙贺与敬声一同被捕入狱，严刑拷打，蔓引牵连，使得很多人无端获罪。最终，公孙贺父子惨死狱中。江充还不过瘾，还要灭公孙贺全家，甚至皇后的姐姐卫君儒也未能幸免……”