中，“企业”号再次死里逃生。只有“南达科他”号的前炮塔被击中，巡洋舰“圣胡安”号尾舵中弹受伤。
“企业”号实在难以忍受如此残酷疯狂的连续攻击，在回收了盘旋在空中、油料即将耗尽的飞机后，便夺路而逃退出了战斗。
但是南云不想让美国人跑掉。他一面让受伤的“瑞风”、“翔鹤”向北退出战斗，一面命令幸存下来的“隼鹰”、“瑞鹤”继续南下，追击美舰。下午1时刚过，第四攻击波次出发。卫小时后，从“瑞鹤”号上起飞的飞机发现了正被拖着行驶的“大黄蜂”号。倒霉的“大黄蜂”号又被日本鱼雷击中，舰长只得下令弃舰。随后赶来的“隼鹰”号的飞机，对其进行了最后一次攻击。“大黄蜂”号劫数已尽。为了不让日军俘走这艘因运载杜立特空袭东京而名扬四海的航空母舰，美驱逐舰向这艘弃舰发射了16枚鱼雷，其中9雷命中。当乘势赶来的日舰找到它时，它已经成了漂浮在海上的一堆废铁。为了泄恨，日舰再次补射了4枚鱼雷。至此，圣克鲁斯大海战（日本称南太平洋海战）就这样结束了。
圣克鲁斯大海战是太平洋战争开始以来，日本联合舰队同美太平洋舰队之间第4次大规模的决战。决战结果，山本五十六在战术上略胜一筹，击沉击伤美航空母舰各1艘，击沉美驱逐舰2艘，击伤美巡洋舰、战列舰和驱逐舰各卫艘。但是，山本五十六为此也付出了过于高昂的代价，两艘航空母舰遭到重创，再也无法参战，更为严重的是，与美军只损失74架飞机相比，日军却损失了100多架，特别是那些训练有素、实战经验丰富的飞行员，大部分瞑目大海，再也无法替补。山本五十六再也不敢继续将其航空母舰留在瓜岛附近了。盛怒之下的山本对南云彻底失望，遂将其解职。
日本联合舰队已是强弩之末，由于日美的工业潜力和补给潜力的差距，他本五十六所最不愿意看到的情况出现了：不管日本飞机制造厂和造船厂的工人怎么干，要超过美国那庞大的工业生产能力无疑是一场注定要失败的竞争；联合舰队的那些受过严格训练的飞行员已经越来越少。在此后的两次海战中山本又连连受挫，与美国强大的补给力相比，日本只是徒然在那里消耗自己的装备和人员。日美两国的海军实力已经发生了根本的变化。
山本对此十分清楚。11月21日，陆军第8方面军司令今村均中将在赴腊包尔就任途中，到特鲁克岛拜见山本时，山本对他说：“事到如今，敌我双方的军事力量，已经公开化了。谁也瞒不了谁。开战之初，海军中曾有一种说法：我们的零式战斗机，1架可以和美国的5架乃至10架相对抗。不过，那只是开战之初的事，现在不同了。中途岛一战后，我们损失了大量优秀飞行员，而且没有得到相应的补充，事实上，也根本来不及补充。现在只能一对二了。相反，敌人力量的补充，几乎是我们的三倍。双方力量的对比日见悬殊。”在随后展开的几次较大规模的海战中，日军均失利。
随着日本海空控制权的丧失，瓜岛的日军供给成了一个无法解决的问题。当时，瓜岛日军有2.5万人，由于美舰和美机的攻击，日本运输船只无法接近瓜岛。从11月22日开始，日本只好改由潜艇运送，或从驱逐舰上将密封的物品送到瓜岛海岸附近，再利用海浪的冲击力，将物品推到岸边。这种被称为“老鼠运输”的方法，很少能将物品送到日军手里。到了12月、瓜岛日军部队的饥饿状态越来越严重，米饭已是一种幻想，大部分人已经3个月没有见到大米了。蜥蜴及蛇是属于高级的享受，蝌蚪、贝类成为最主要的食物，也有吃蛆和人肉的。一个陆军上士在《瓜达尔卡纳尔战地诗集》中这样描写岛上日本官兵的悲惨情景：
面容憔悴像傻瓜，
两眼失神似白痴。
泪水在倒流，
满腔怒与愁。
呆然煞苦日，
徒有苦和羞。
愚不可及的你，
在面临着美国枪弹的威胁。
不在痛苦中呻吟，
就在煎熬中死去。
瓜岛怎么办？1942年底日本大本营陆海军首脑在东京举行会议。经过激烈的争论，最终决定在所罗门群岛方面，停止瓜岛作战，约在次年1月下旬到2月上旬期间，撤回瓜岛士兵。
1943年2月，山本五十六派田中少将分3次将瓜岛1.3万名日军撤了下来，瓜岛争夺战结束了。在整个作战中，美军参战部队先后累计达到6万人，其中仅有1592人战死在岛上，而日军在陆上、海洋和空中的战斗中阵亡的将士多达5万余人，并在其周围海区损失了24艘各型舰艇，约13万余吨。关于这次失败，正如山本的参谋长宇垣在1942年最后一篇日记中所写的：
“我们旨在入侵夏威夷、斐济、萨摩亚、新喀里多尼亚，以及控制印度、挫败英国东方舰队的战略，成了一场黄粱美梦。此外，对莫尔兹比港和瓜达尔卡纳尔的占领也受挫折。回顾往事，百感交集。”这正是：一度梦想似成真，无可奈何花已落。欲知后事如何，且看下章分解。