进行鱼雷攻击。“翔鹤”号见状不妙，立即向右转，美机紧追不舍，9架鱼雷机瞄准“翔鹤”号右舷，其余2架鱼雷机绕到左舷，实施了雷击。据美方人员现场观测，有5条鱼雷命中目标。而实际上竟无一鱼雷命中“翔鹤”号。
“翔鹤”号连遭两次攻击，共中炸弹3枚，伤势很重，舰上有108人死亡，40人受伤。火势虽被压制，但飞行甲板受损，已无法收容飞机，不得已奉命撤退，由“瑞鹤”号收回了它的飞机。
就在美机攻击日本航空母舰的同时，从“翔鹤”和“瑞鹤”起飞的飞机也攻击了“列克星顿”号和“约克城”号。
“列克星顿”号航空母舰于1920年动工兴建，1925年下水，1928年服役。标准排水量3.3万吨，满载排水量4万吨，舰长264米，宽33.9米，吃水8.8米。此时舰长谢尔曼海军上校正提心吊胆地在舰桥上徘徊。他很清楚，双方的攻击部队都已升空，正在飞向目标。眼下的形势如同拳击场上的两名对手同时挥拳向对方打去，每一方都有可能被对方击中。他十分担心自己这艘庞大笨重、行动不便的座舰的命运。
10时55分，“列克星顿”号的雷达发现在距离68海里处有大股敌机从东北方向飞来。两舰开始转向顶风，让留在飞行甲板上的全部飞机升空。总共有17架战斗机起飞迎战，但只有3架在日攻击机航路上拦截日机。日攻击机遂分成三个机群，其中两个是鱼雷机群，一个是轰炸机群，开始攻击。
美军的两艘航空母舰本来同在一个环形警戒序列中，为了避免日机的攻击，分成了两队，护航舰只也随之一分为二。这虽然是为了减少损失，但由于兵力分散，削弱了防御火力，显然有利于日机的攻击。
最先遭到攻击的“约克城’号在巴克马斯特舰长的亲自操纵下，成功地躲闪了从海面上飞窜而来的鱼雷，不料却被一颗从空中坠下的重磅炸弹穿透了飞行甲板。炸弹在下面的储藏间里爆炸，当场炸死37人，炸伤多人，舰内起火，破坏相当严重，所幸的是航行能力和航空作战能力未受影响。不过比“约克城’号吨位大、机动性能差的“列克星顿”号的运气却没有这样好了。日本攻击机冒着舰面上密集炮火，从两舷对“列克星顿”进行了多方向的攻击。“列克星顿”虽多次进行规避，但捉襟见肘，难以应付。舰长谢尔曼说道：“第一批鱼雷在舰尾旁过去了，我赶快转舵迎着第二群飞机航行。但是这个机群从两舷投雷，我们就很难对付了。……记得当时我看见有两条鱼雷从左舷向我驰来，但我没有任何办法规避它们。”
11时20分，一条鱼雷击中“列克星顿”号左舷前侧。剧烈的爆炸使那里喷出一股夹着海水的巨大火舌，连整个“列克星顿”号都猛然抖动起来。少顷，几乎在同一位置又中了一条鱼雷。
紧接着，日轰炸机开始了攻击。一枚重磅炸弹正好落在左舷前炮位三门127毫米高炮中间，把那里的炮火全部炸哑，炮位上的人也大都被当场炸死。随即另一枚炸弹又命中了烟囱，舰面碎片横飞，血流遍地，其状惨烈。
整个攻击持续不到10分钟。11点30分，日机攻击结束。日本飞行员自信地报告说：“敌两艘航空母舰已被击沉，一艘战列舰或者是巡洋舰被击伤！”
此时“列克星顿”号已有6处起火，左舷隔舱进水，造成7度横倾。幸亏损管人员奋力抢救，不到1小时，“列克星顿”号消除了横倾并以25节的速度与舰队保持相对位置。有一颗炸弹的落点离舰尾很近，曾使3台主锅炉暂时停止工作，经过1个小时的抢修，16台主锅炉也全部工作正常。
然而正当“列克星顿”号继续向北疾驶时，12点47分，损管中央部位突然发生了一次猛烈的爆炸。20分钟后，又爆发了一连串震撼舰体的巨响。最初还以为是延迟爆炸的炸弹在作怪，但很快就发现，原来是舰上几十个汽油舱在鱼雷爆炸时受到破坏，溢出的极易挥发的汽油蒸气着火，造成了爆炸。气浪把坚固的钢制水密门和舱口盖冲毁，水线以下几层甲板全被打通，气流通过破口自由流窜，烈火越烧越旺。爆炸的频率和强度不断增加，加剧着这艘大舰的损害程度。
舰内爆炸摧毁了电话交换台和一些话筒，全舰的通讯联络受到破坏，军舰的航行开始受到干扰。13点20分，主电缆被烧毁，由舰桥控制的电动舵失灵。控制军舰的唯一办法只有使用驾驶室里的手操舵轮。舰桥与驾驶室之间，由人建立起一条隔着四层甲板的100多米长的活“线路”，用口头传递舰长下达的命令。
14点30分，又一次猛烈爆炸毁掉了锅炉舱和机舱的通风系统，锅炉舱的气温一下子上升到摄氏70度，人员开始眩晕以致休克。16点，谢尔曼舰长下达了锅炉熄火和放弃机舱的命令。当16台巨型主锅炉里的高压蒸气从烟囱排放时，排气的长啸声如同翻江倒海，更增加了无穷的恐惧气氛。不久，螺旋桨停止转动，失去控制的巨大舰体如同一条死鱼一样漂在水面上，随波逐流。
存放在机械车间的20颗450公斤的炸弹和48条鱼雷，随时